La situazione di incertezza politica del XII secolo non è favorevole a Montecassino, che subisce anche un saccheggio da parte delle truppe imperiali di Federico II. Eletto Papa, Celestino V decide che il monastero deve essere aggregato all’Ordine morronese da lui stesso fondato e che i monaci devono rinunciare al loro abito per indossare quello morronese, ma con Bonifacio VII Montecassino può tornare all’antica osservanza. Nonostante l’instabilità di questo periodo, però, nel duecento l’Abbazia riesce ad ospitare una importante scuola di formazione e di istruzione per gli oblati del monastero, tra i quali Tommaso d’Aquino.

Oltre al saccheggio, Montecassino in questi anni conosce anche la distruzione: nel 1349 un terribile terremoto distrugge completamente l’Abbazia. Il 9 settembre tutti gli ambienti del Monastero vengono gravemente danneggiati e per la ricostruzione bisogna aspettare Papa Urbano V, che impone a tutti i monasteri benedettini il pagamento ogni due anni della sessantesima parte del loro reddito. In questo modo si può ricostruire il monastero e riportarlo allo stato precedente la distruzione, con una comunità molto numerosa.

Nella seconda metà del 400 inizia a Montecassino un periodo conosciuto come gli anni della commenda: la guida dell’abbazia è affidata a degli esterni al monastero, che si trova così senza il suo legittimo abate. L’ultimo abate commendatario è Giovanni de’ Medici, figlio di Lorenzo il Magnifico e futuro Papa Leone X. Con lui la commenda diventa disinteresse assoluto nei confronti della vita monastica e diritto di beneficiare dei beni appartenenti al monastero, beni di cui viene privata la comunità monastica. Suo fratello Piero de’ Medici nel 1501 è nominato governatore di San Germano da Luigi XII re di Francia. Muore annegando nel Garigliano e la sua tomba è nella Basilica dell’Abbazia.